Bilim insanları atağa geçti, demansa savaş açtı! Geleceğe umutla bakmamızı sağlayan altı büyük gelişme

2019 sonbaharında, demans araştırmaları alanındaki hava oldukça karamsardı. Son aşama (Faz) klinik deneylerin birçoğu hüsranla sonuçlanmış, bu durum dünyanın önde gelen altı ilaç şirketinin nörobilim araştırma ve geliştirme programlarını süresiz olarak durdurduklarını açıklamasına yol açmıştı.

Şirket yöneticileri artan maliyetleri gerekçe göstermiş ve Alzheimer ile diğer demans türleri için etkili tedaviler bulma olasılığının çok düşük olduğunu belirtmişlerdi.

Bugün ise nörologlardan oluşan bir ekibin, plakları temizleyen antikorlar lecanemab ve donanemab'ın Alzheimer hastaları için klinik olarak anlamlı bir fayda sağlamadığını açıklamasına rağmen, 2019'daki dip noktası uzak bir anı gibi geliyor.

Araştırmacılar, Alzheimer’ı gerçekten yolun başındayken durdurabilmek için sadece toksik plakları hedef alan değil, aynı zamanda nöroenflamasyon (beyindeki iltihaplanma) gibi hastalığın diğer yönlerini de ele alan bir kombinasyon tedavisine (çoklu ilaç tedavisi) ihtiyaç duyulacağını uzun zamandır biliyorlardı.

Hastalığı tetikleyen bu diğer unsurlarla mücadele edebilecek ilaçlar geliştirmek için çalışmalar halihazırda devam ediyor. Aynı zamanda, Huntington hastalığı için potansiyel olarak ezber bozan bir gen tedavisi gibi diğer demans türlerine yönelik de çok sayıda iyimserlik kaynağı bulunuyor. Bunların yanı sıra, yaşam tarzı önlemlerinin demansı nasıl önleyebileceği, geciktirebileceği ve yavaşlatabileceğine dair anlayışımız da gelişmeye devam ediyor.

Lecanemab ve donanemab hakkındaki duyuru hayal kırıklığı yaratmış gibi görünse de uzmanlar yakın geçmişin herhangi bir dönemine kıyasla şu anda umutlu olmak için çok daha fazla neden olduğu konusunda hemfikir.

Harvard Tıp Okulu'nda genetik ve nöroloji profesörü olan Bruce Yankner, "İki düzeyde iyimserim. İlk olarak, Alzheimer hastalığının temel nedenlerini belirleme ve tedavi etme teknolojisi gerçekten büyük bir ivme kazandı. Ayrıca, hastalığın ilk kan biyobelirteçlerine yani hastalık işaretçilerine sahibiz ve bu, önleyici tedaviler, klinik deneyler ve benzeri süreçler için son derece önemli” dedi.

İşte demansla mücadelede neden daha fazla iyimser olmamız gerektiğine dair altı temel sebep…

Etken maddesi lecanemab ve donanemab olan ilaçların arkasındaki temel fikir; nöronların yani sinir hücrelerinin ölümüne katkıda bulunan ve Alzheimer hastalığının en önemli tetikleyicilerinden biri olan amiloid proteininin toksik bir formunu beyinden temizlemektir.

Ancak günümüzde, lecanemab ve donanemab'ın hastalığın ilerlemesini geciktirmede yalnızca sınırlı bir başarı göstermesinin nedenlerinden birinin, çözümün sadece amiloidi temizlemekte değil, bunu mümkün olan en hızlı şekilde yapmakta yatması olduğu düşünülüyor.

Şu anda, yakın zamanda Faz 3 denemeleri tamamlanan ve sonuçlarının bahar aylarında yayınlanması beklenen remternetug adlı yeni nesil antikor bazlı ilaç etrafında büyük bir beklenti var.

Alzheimer Derneği araştırma ve inovasyon direktör yardımcısı Richard Oakley, "Öğrendiğimiz şeylerden biri, ne kadar çok amiloid temizleyebildiğiniz değil, bunu ne kadar hızlı bir şekilde belirli bir seviyenin altına indirebildiğinizdir” dedi ve ekledi:

“Remternetug, donanemab ile aynı amiloid formunu hedef alıyor. Ancak remternetug ile ilgili erken aşama verilerinden bildiğimiz kadarıyla, tedavi gören kişilerin %75'i bu amiloidi sadece altı ay içinde temizledi. Donanemab ile aynı miktardaki amiloidi temizlemek 18 ay sürmüştü; dolayısıyla bu yeni ilaç, amiloidi çok daha verimli bir şekilde ortadan kaldırıyor gibi görünüyor."

Yine Faz 3 denemelerinde değerlendirilen trontinemab adlı başka bir yeni amiloid temizleyici antikol, çok daha küçük dozlarda verilebildiği için daha güvenli ve yaygınlaştırılması daha maliyet etkin olabilir. Bunun sebebi, ilacın ‘Brainshuttle’ (beyin mekiği) adı verilen bir teknoloji kullanmasıdır. Bu teknoloji sayesinde antikor, kan-beyin bariyerini aşmada ve beyne ulaşmada doğal olarak daha etkili olan başka bir moleküle adeta "tutunarak" taşınır. Bu yöntem, hastaya çok daha düşük ilaç konsantrasyonları verilmesini sağlarken, beyne yine de büyük miktarda ilacın ulaşmasını mümkün kılıyor.

Bununla birlikte araştırmacılar, gelecekteki yeni nesil antikor ilaçlarının damardan infüzyon için hastaneye gitmek yerine, cilt altına enjekte edilmesini sağlayacak formülasyonlar üzerinde de çalışıyorlar. Oakley, bu durumun gelecekte ilaçların hastaların kendi evlerinde bile uygulanabilmesi ihtimalini doğurduğunu belirtti, "Bu, insanların yaşam kalitesinde muazzam bir fark yaratacaktır” dedi.

Şimdiye kadarki ilaçların çoğu amiloidi hedef almaya odaklanmış olsa da araştırmacılar Alzheimer ve diğer demans türlerini tamamen durdurmanın, belirli kanser türlerinde veya HIV tedavisinde kullanılan ilaç kokteyllerine benzer bir kombinasyon tedavisi gerektireceğine inanıyor.

Geçen yıl yayınlanan bir çalışma, dünya genelinde Alzheimer için 138 farklı ilacı değerlendiren 182 klinik deneme yapıldığını ortaya koydu. Oakley, erken aşama denemelerindeki pek çok tedavinin, Alzheimer'ı tetikleyen diğer temel hastalık mekanizmalarını hedef aldığına dikkat çekiyor. Bunlar arasında, nöronların içinde biriken ve besin alma yeteneklerini bozan tau proteininin toksik bir formunu temizlemeye çalışan ilaçlardan, enflamasyonu hafifletmeyi veya beyne giden kan akışını iyileştirmeyi amaçlayan diğer ilaçlara kadar pek çok seçenek bulunuyor.

Oakley, "Beyne giden kan akışının kısıtlanması, beyin hücreleriniz için zararlı olan ve 'nekrotik' (doku ölümü gerçekleşen) olarak adlandırılan ortamların oluşmasına yol açabilir. Bu yüzden şu anda kardiyovasküler hastalık ilaçlarının demans tedavisinde bir rol oynayıp oynayamayacağını görmek için onları bu alana uyarlama konusunda büyük bir ilgi var” dedi.

Yeni yayınlanan bir çalışma, kandaki p-tau217 seviyelerini ölçmenin, hem bir kişinin Alzheimer geliştirme riskini değerlendirebildiğini hem de bilişsel sorunların belirtilerini ne zaman göstermeye başlayacağını tahmin edebildiğini ortaya koydu.

Bu kulağa korkutucu gelebilir, ancak yakında insanların bilişsel olarak daha uzun süre normal kalmalarını sağlamada kritik bir rol oynayabilir. Bugüne kadarki tüm kanıtlar, antikor ilaçlarının en iyi sonucu hastalık sürecinin erken dönemlerinde, henüz belirtiler tam olarak ortaya çıkmadan verildiğinde gösterdiğine işaret ediyor.

Oakley'e göre, matematiksel modeller, ilaçların Alzheimer hastası olacağı kesinleşen ancak henüz semptom göstermeyen kişilere verilmesi durumunda, hastalığı çok daha büyük ölçüde yavaşlatmanın mümkün olabileceğini gösteriyor.

Eğer kan testleri bir kişinin Alzheimer riskinin yüksek olduğunu gösterirse, beyinde toksik proteinlerin daha fazla birikmesini önleyerek hastalığın başlamasını geciktirmeyi amaçlayan bir aşının uygulanması da mümkün olabilir.

University College London'dan bilim insanları eylül ayında, genellikle 30'lu veya 40'lı yaşlarda başlayan, bilişsel ve fiziksel çöküşe yol açan ve kalıtsal bir gen mutasyonundan kaynaklanan bir demans türü olan Huntington hastalığı için dönüm noktası niteliğindeki bir gen tedavisi denemesinin sonuçlarını açıkladı.

Bu yeni tedavi, hastalığın geliştiği beyin bölgesi olan striatum hücrelerine ikame DNA parçaları yerleştirerek bu mutasyonun bazı olumsuz sonuçlarını hafifletmeye çalışıyor. Tedavinin, üç yılın ardından hastalığın ilerlemesini %75 oranında yavaşlattığı görüldü.

Harvard Tıp Fakültesi'nde genetik ve nöroloji profesörü olan Bruce Yankner'a göre gen tedavisi, diğer demans türleri için de potansiyel taşıyor. Örneğin, genetik çalışmalar, İngiltere nüfusunun yaklaşık yüzde iki ila üçünü oluşturan, apolipoprotein E (APOE) geninin iki adet E4 varyantını taşıyan kişilerin, eninde sonunda Alzheimer geliştirme olasılığının son derece yüksek olduğunu ortaya koydu.

Ancak tıpkı Huntington hastalığında olduğu gibi, burada da müdahale etmek çok yakında mümkün olabilir. Uzmanlara göre,bu yollardan biri, Alzheimer'a karşı koruyucu etkileri olduğu bilinen APOE geninin E2 varyantını beyin hücrelerine yerleştirmek. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar, bu yöntemin hem toksik amiloid proteinlerinin birikmesini hem de beyin enflamasyonunu azaltabileceğini, ayrıca sinir hücrelerinin yıkımı belirtilerini hafifletebileceğini göstermiştir.

Yankner, "E4 varyantının zararlı etkisine karşı koyup koyamayacağını görmek için beynin içine genin E2 formunu yerleştirmek, bence çok gelecek vaat eden bir yol” dedi ve şunları söyledi:

“Ve buna gerçekten ihtiyaç var, çünkü iki adet E4 taşıyan bu kişilerin, amiloidi temizlemek için antikor immünoterapileri verildiğinde beyin kanaması geçirme riskinin daha yüksek olduğu da gösterildi. Dolayısıyla, bu yeni tedavilerden yararlanamayan kayda değer bir nüfusa sahibiz."

5- YAŞAM TARZININ BEYİN SAĞLIĞINI NASIL İYİLEŞTİRDİĞİ KONUSUNDA DAHA FAZLA ŞEY BİLİYORUZ

Çok sayıda çalışma; zayıflayan işitme yetilerini yönetmek için işitme cihazı takmanın, orta ve ileri yaşlarda kas gücünü korumanın, beyin dostu bir beslenme şekli benimsemenin ve strateji oyunları gibi zihni uyarıcı aktiviteler yapmanın zihinsel melekeleri korumadaki değerini ortaya koydu.

Şimdi ise, POINTER adı verilen büyük bir ABD çalışması, bilişsel sağlığınız konusunda endişelenmeye başladıysanız bu gidişatı değiştirmenin mümkün olduğunu açıkça gösterdi. Bu klinik denemede, yaşları 60 ile 79 arasında değişen, bilişsel gerileme ve demans açısından yüksek risk altında olduğu düşünülen 2.000'den fazla ABD’li iki yıllık yoğun bir yaşam tarzı müdahale programına tabi tutuldu.

Bu program; MIND diyeti, haftalık sıkı bir egzersiz düzeni (dört gün aerobik egzersiz, iki gün direnç/ağırlık eğitimi ve iki gün esneme ile denge egzersizleri) ve haftada üç kez yapılan bilişsel egzersizlerden oluşuyordu. Denemenin sonunda, katılımcıların bilişsel yeteneklerinde belirgin bir iyileşme kaydedildi.

Araştırmalar, bilişsel gerilemeyi önlemenin yeni yollarına da düzenli olarak işaret ediyor. Örneğin orta yaşlarda yapılan aşılar, sadece beyninizi etkileyebilecek zararlı virüslerden korumakla kalmayıp, aynı zamanda vücudun genel bağışıklık tepkisini de artırabiliyor. Bu da beyaz kan hücrelerini beyninize girmeye ve orayı toksik proteinlerden daha etkili bir şekilde temizlemeye teşvik edebiliyor.

Yapılan bir çalışma, üç yıl üst üste her yıl grip aşısı olmanın, takip eden dört ila sekiz yıl içinde demans riskini %20 oranında azalttığını, yılda iki doz aşı olmanın ise bu riski %40 oranında düşürdüğünü gözlemledi. Geçen yıl, Galler'deki 280.000 yaşlı yetişkinin elektronik sağlık kayıtlarını kullanan Stanford Üniversitesi patentli bir çalışma, zona hastalığına karşı aşılanan kişilerin, takip eden yedi yıl içinde demans geliştirme olasılığının %20 daha düşük olduğunu buldu.

Yankner, "Şu anda bu konuyu üç düzeyde inceliyoruz” dedi ve detayları anlattı:

– İlk olarak, kandaki lityum.u veya lityum işlevinin diğer belirteçlerini ölçerek kimin lityum eksikliği olduğunu tahmin etmek mümkün mü?

– İkincisi, yaşlanan nüfus içinde lityumdan diğerlerine kıyasla daha fazla yarar sağlayabilecek kişileri tespit edebilir miyiz?

– Ve son olarak, planlama aşamasında olan ve birkaç ay içinde başlamasını öngördüğüm bir klinik denememiz de bulunuyor.